시력 회복연구 상용화동향

  시력상실 환자를 위한 기술은 다양하게 연구되고 있는 데, 현재 상용화 측면에서는 망막 임플란트가 가장 앞선 것으로 평가되고 있다. 전기자극으로 시각시스템을 자극하는 아이디어의 역사는 200년전에 나왔으며 20여년전부터 망막 임플란트 개발이 시작되었다[1]. 망막 임플란트의 상용화는 미국의 Second Sight Medical Products Inc, 독일의 Retina Implant AG, Pixium Vision 등의 기업들이 시도하였다.

  캘리포니아의 Second Sight Medical Products Inc은 Argus I을 개발하여 동물실험에 성공한 후[2], 2002년부터 임상시험을 시작하였다. 이후 Argus II를 개발하여 2007년부터 임상시험을 하여 2011년 유럽에서 사용이 승인되었고, 2013년 미국 FDA의 승인을 받았다[3]. Argus II는 작은 비디오 카메라, 안경에 장착된 송신기, 비디오 처리장치 및 60개 전극의 망막임플란트 등을 포함한다. 이 시스템은 시신경이 조금 남아있는 환자를 대상으로 환자의 시각능력을 향상시킨는데, 한국과 타이완 등 아시아 지역에는 2017년부터 도입되었다. Second Sight Medical Products Inc에서는 시신경이 완전히 손상된 환자를 위하여, 시신경을 우회하고 시각 피질을 직접 자극하는 제품인 Orion I을 개발하고 2016년말에 임상실험을 시작하였다[4].

  Retina Implant AG는 독일 튀빙겐에서 2003년 설립되었다. 이 회사의 기술은 망막의 황반영역에 삽입되는 약 1,500개의 포토 다이오드, 증폭기 및 전극을 포함하는 3x3mm 마이크로 전자 칩(0.1mm 두께) 이다. 이 칩은 망막에서 온전한 신경 세포를 자극함으로써 최소한 부분 시력을 생성하는 데 도움이 된다. 칩의 전원은 귀뒤 피부 아래에 위치하며 안경이나 카메라가 필요 없는 얇은 케이블을 통해 연결된다. 2005년부터 임상시험을 시작하여 2013년 CE 마크를 획득하였다[5]. 이후 2015년 Retina Implant Alpha IMS의 안전성과 효능 조사에서 이 제품이 허용가능한 안정성에 대한 가능성은 보였지만, 장치의 안전성을 더욱 향상시키기 위해 더 많은 작업을 수행해야 할 필요성이 제기되었다[6]. 이후 달성한 결과가 기대보다 낮았덤 점과 엄격한 유럽 규제시스템 등의 이유로 2019년 3월 회사의 해산을 결정하였다[7].

  Pixium Vision은 프랑스 파리 제6대학교의 분사기업으로 시각 장애를 극복하려는 목적으로 2011년 설립되었다. 픽슘의 첫번째 개발 제품인 IRIS (Intelligent Retinal Implantable System)는 망막 표면의 신경세포를 전기적으로 자극하여 시각정보를 시신경을 통하여 뇌로 전달한다. 이 제품은 2016년 CE 마크를 획득하였다. 차세대 제품인 PRIMA는 내부 망막을 자극하여 보다 해상도가 높은 영상을 뇌에 전달하는데 이 제품은 임상시험중이다. PRIMA는 2x2mm 및 30μ두께의 초소형 무선 광전지 임플란트로서 378 개의 전극을 포함한다[8].

 연구 프로젝트로는 미국의 ICVP 프로젝트(Intracortical Visual Prosthesis Project), DARPA의 CorticalSight Consortium, 유럽의 CORTIVIS (Cortical visual neuroprosthesis for the blind) 프로젝트, 호주의 Monash Vision Group의 Gennaris bionic vision system 연구 프로젝트 등이 있다.

  ICVP 프로젝트는 2000년 일리노이 공과 대학에서 NIH 신경 보철 프로그램의 연결프로젝트로 시작되었다. 피질내 자극 접근법 (intracortical stimulation approach)을 유지하면서 WFMA (Wireless Floating Microelectrode Array)를 개발했다[9]. WFMA는 2mm x 2mm 세라믹 기판 플랫폼에 위치한 다른 길이를 가진 16개의 미세 전극으로 구성된다. 마이크로 코일과 함께 애플리케이션 특정 집적 회로(application specific integrated circuit, AISC)가 전극에 내장되어 전극과 TC (extracorporal telemetry controller) 사이의 무선 전력 및 데이터 링크를 용이하게 한다. TC는 여러 개의 주입 된 WFMA와 통신하고 각 전극을 개별적으로 제어 할 수 있다. ICVP 프로젝트의 임상 시험이 계획되었지만 아직 시작되지 않았다[10].

  DARPA는 시각 장애 극복 기술 개발을 위하여 CorticalSight Consortium에 2017년부터 4년간 2490만$의 연구자금을 지급하고 있다[11]. 프랑스 Institut de la Vision의 José-Alain Sahel 교수가 책임자로 Stanford 대, 스위스 생물 의학 연구원, GenSight Biologics와 Chronocam 그리고 미국의 Inscopix가 참여하는 이 프로젝트에서는 안경에 부착된 카메라가 인공 망막 역할을 하여 고해상도로 실제 환경을 촬영한후 데이터를 소형 처리 모듈로 전송한다. 뇌 임플란트는 이 시각 정보를 시각 피질의 뉴런에 의해 해석될 수 있는 빛 신호로 변환한다. 이 연구의 가장 큰 장점은 안구 질환이나 상태에 관계없이 사람들에게 시력 회복을 제공하도록 설계되었다는 점이며, 4년의 연구기간 경과후 인체 연구를 예정이다.

  유럽 공동체위원회가 지원하는 프로젝트인 CORTIVIS는 장기적인 인간 연구를 위해 FDA 승인을 받은 유타 전극 어레이 (Utah electrode array, UEA)를 이용한다[12]. UEA는 측면 후두 피질의 표면에 놓인 평평한 직사각형 4mmx4mm베이스에서 1.0–1.5mm 돌출된 100 개의 좁은 실리콘 미세 전극으로 구성되어 있다[13]. ICVP 프로젝트와 유사하게, AISC는 외부 RF 블록으로부터 무선 링크를 통해 자극 파라미터 및 전력을 수신한다[14]. CORTIVIS 프로젝트에 대한 임상 시험은 아직 시작되지 않았다.

  호주에서는 국립연구위원회 (National Research Council)의 특별자금계획에 따라 2009년 Monash Vision Group이 설립되어 망막임플란트 연구 프로젝트를 진행하고 있다[15]. 연구중인 Gennaris bionic vision system은 Orion I과 같이 완전 실명자를 위한 눈과 시신경을 우회하는 시스템이며 2015년 전임상시험을 거쳐 2016년부터 임상시험중이다.

  시력회복을 위한 경쟁기술로는 유전학을 활용하는 방법과 시각외의 감각으로 시력장애를 극복하려는 연구들이 진행되고 있다. 유전학을 활용하는 방법은 GenSight Biologics, Stealth BioTherapeutics, Retrosense Therapeutic 등의 기업에서 상용화를 시도하고 있으며, 스탠포드대 David Eagleman 교수와 도쿄대 Yuji Ikegaya 교수등이 시각외의 감각으로 시력장애를 극복하려는 연구를 진행하고 있다.

  프랑스의 GenSight Biologics는 신경퇴행성 망막질환 및 중추신경계에 대한 혁신적인 유전자 치료법을 개발하려는 목적으로 2011년 설립되어 2016년 유로넥스트 (Euronext Paris)에 상장되었다. 미토콘드리아 표적 서열 (Mitochondrial Targeting Sequence, MTS)기술은 잃어버린 미토콘드리아의 단백질을 미토콘드리아안으로 이동시켜 기능을 회복시키는 기술로 동물 실험에서 가능성을 입증하였다. GS010은 MTS 기술을 사용하여 ND4유전자 변이와 관련된 미토콘드리아 유전병인 레버씨 시신경위축증 (Leber`s Hereditary Optic Neuropathy, LHON) 치료법을 개발중이다[16]. 많은 시력을 위협하는 질병은 망막이 손상된 광수용체 세포로 인해 빛을 감지할 수 없기 때문에 발생한다. 광유전학 기술은 망막의 특정 표적 세포에 빛에 민감한 단백질을 암호화하는 유전자를 도입하기 위해 유전자 요법을 사용한다[17]. 젠사이트 바이올로직스는 적색광에 반응하는 옵신을 이용하여 망막세포변성증을 치료하려 하고 있다. 적색광은 청색광보다 눈을 덜 혹사시킨다는 장점을 갖고 있다. 이와 함께 망막세포를 자극하기 위해 원하는 강도 및 파장에서 빛을 전달하는 의료기구를 사용하여 뇌에 신호를 전달한다. GS030 제품 후보자는 생체 모방(biomimetic) 고글의 형태로 외부 착용형 의료 기기와 함께 광유전학을 사용한다.

  Stealth BioTherapeutics는 미토콘드리아 장애 치료법을 개발하려는 목적으로 2007년 설립되었고 2019년 나스닥에 상장되었다. 치료후보물질인 elamipretide는 2018년 11월 건성 황반변성 (Age-related macular degeneration, AMD)에 대하여 패스트 트랙 지정을 받았고, 2019년 3월 현재 2상 시험중이다[18]. AMD는 미국에서 1 천만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치는 것으로 추산되며 선진국 노인들의 실명의 주요 원인이다. AMD 중 약 90%를 차지하는 건성 AMD에 대해 승인된 치료법은 없는 상황이다.

  Retrosense Therapeutic는 Wayne 주립대학 Zhuo-Hua Pan 교수의 연구를 상업화하기 위해 2009년 설립되었다. Pan 교수는 뇌와 달리 눈은 투명하고 빛에 민감하므로, 별도의 하드웨어 또는 광섬유 케이블 없이 광유전적 치료를 할 수 있는 부분이라는 점을 인식하고, 빛에 민감하지 않은 내부 망막 뉴런을 유전적으로 변환하여 빛에 민감한 세포로 만들어 광수용체(photoreceptors)가 없는 망막에 대한 빛 민감성을 회복시키려는 전략을 채택하였다. channelrhodopsin-2 (ChR2)라 불리는 녹조류에서 광수용체 유전자를 전달하는 바이러스를 사용하여 ChR2가 내부 망막 뉴런을 빛에 민감하게 만들고 뉴런에서 장기간 지속되어 궁극적으로 빛에 대한 반응을 회복시키고자, 색소성 망막염 및 노화 관련 건식 황반변성으로 시력을 상실한 환자의 시력 회복을 위해 개발된 optogenetic 유전자 치료제인 RST-001에 대한 인간 임상 시험을 2016년 시작하였다[19]. 이후 Allergan이 6천만$에 RetroSense를 인수하였다.

  시각외의 감각으로 시력장애를 극복하려는 연구 상용화로 Wicab의 Brainport Balance Device를 들 수 있다[20]. 이 제품은 카메라의 영상정보를 혀에 전달하여 시력 장애를 극복하게 하는 제품으로 2015년 FDA의 승인을 받았다.

  스탠포드대 David Eagleman 교수는 2015년 창업자금으로 420만 달러를 투자받아Neosensory를 설립하고, 촉각을 이용해 소리를 들을 수 있게 해주는 장치인 베스트(VEST : Versatile Extra-Sensory Transducer)를 개발하고 있다[21]. 베스트는 센서 32개를 갖춘 장치로 둘레 6∼9m 내 소리를 컴퓨터나 스마트폰 마이크로 포착하고, 포착한 소리는 특정 주파수로 분해하고 블루투스를 통해 베스트에 전송할 수 있는 주파수로 전달하여, 센서가 진동한다. 처음에는 어떤 진동이 뭘 나타내는지 모르지만 연습을 할수록 어떤 진동이 무슨 소리를 표현하는지 알게 된다. 그는 청각장애인에게 베스트를 연습하도록 해 단어를 인식할 수 있게 하는 데 성공했다. 이 기술들은 2019년 미국 특허청에 등록되었다[22][23]. Wicab의 Brainport Balance Device가 10,000$ 정도의 고가인데 비하여 Neosensory는 400$ 정도의 저렴한 가격에 제품을 출시할 계획을 가지고 있다.

  도쿄대 Yuji Ikegaya 교수팀은 쥐의 뇌에 칩 삽입 '여섯 번째 감각'을 창출하는 연구결과를 2015년에 발표하였다[24]. 이 연구에서는 지자기를 감지하고, 자극 전극을 통해 뇌에 자극을 쓰기 미세한 ‘자기 센서 뇌 칩 (geomagnetic prosthetics)’을 개발하였고, 이 칩을 눈이 보이지 않는 쥐의 뇌에 삽입하여 2일 훈련에서 마치 눈이 보이는 것처럼 미로 먹이를 찾을 수 있게 되었다. 이는 본래 몸에 갖춰지지 않은 감각으로도 뇌는 유연하고 신속하게 적응하고 유용한 정보 소스로 활용할 수 있는 것이 증명한다. 이번 결과는 뇌의 잠재 능력을 암시하며 감각 획득 보편적인 메커니즘의 해명에 이어질 수 있으며, 또한 시각 장애인이 사용하는 흰 지팡이에 방위 자석 센서를 설치하는 등 감각 결손의 치료를 위한 새로운 접근을 개척할 수 있을 것으로 기대된다.

  이처럼 시력상실 환자를 위한 기술이 다양하게 연구되고 있다. 각각의 기술군내에서의 경쟁뿐 아니라 기술군간의 경쟁도 치열할 것으로 전망된다. 또한 망막 임플란트나 유전자치료법의 경우 기술적 난이도가 높아 상당히 높은 가격이 불가피할 것이어서 대중화는 쉽지 않을 것으로 예상되며, David Eagleman 교수의 연구와 같은 저렴한 기술의 상용화 가능성도 주목할 필요가 있다고 생각된다.

 

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[1] Yue, Lan, James D. Weiland, and Mark S. Humayun. "Retinal Prostheses: A Brief History." Retinal Prosthesis. Springer, Cham, 2018. 1-22.

[2] Güven, Dilek, et al. "Long- term stimulation by active epiretinal implants in normal and RCD1 dogs." Journal of Neural Engineering 2.1 (2005): S65.

[3] Greenemeier, Larry. "FDA approves first retinal implant." Nature 15 (2013): 2013.

[4] Charters, Lynda. "Device renews hope for artificial vision." Ophthalmology Times 44.12 (2019).

[5] Perriello, Brad, “Retina Implant wins CE Mark for next-gen blindness implant,”Mass Device(Mar 30, 2016).

[6] Kitiratschky, Veronique BD, et al. "Safety evaluation of “retina implant alpha IMS”— a prospective clinical trial." Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 53.3 (2015): 381-387.

[7] Bausinger, Von Ralph, “Retina Implant AG stellt Tätigkeit ein”, Pro-Retina Newsletter (Mar 23, 2019)

[8] Hornig, Ralf, et al. "Pixium vision: first clinical results and innovative developments." Artificial Vision. Springer, Cham, 2017. 99-113.

[9] Rush, Alexander D., and Philip R. Troyk. "A power and data link for a wireless- implanted neural recording system." IEEE Transactions on Biomedical Engineering 59.11 (2012): 3255-3262.

[10] Troyk, Philip R. "The intracortical visual prosthesis project." Artificial Vision. Springer, Cham, 2017. 203-214.

[11] Gefvert, Barbara, “Neuroscience/Optogenetics: Optogenetics a cornerstone of DARPA's neural interface program,” BioOptics(Sep 13, 2017).

[12] Fernández, Eduardo, and Richard A. Normann. "CORTIVIS Approach for an Intracortical Visual Prostheses." Artificial Vision. Springer, Cham, 2017. 191-201.

[13] Maynard, Edwin M., Craig T. Nordhausen, and Richard A. Normann. "The Utah intracortical electrode array: a recording structure for potential brain- computer interfaces." Electroencephalography and clinical neurophysiology 102.3 (1997): 228-239.

[14] Romero, Samuel, et al. "Reconfigurable Retina– like Preprocessing Platform for Cortical Visual Neuroprostheses." Handbook of Neural Engineering 21 (2007): 267.

[15] Lowery, Arthur J., et al. "Restoration of vision using wireless cortical implants: The Monash Vision Group project." 2015 37th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (EMBC). IEEE, 2015.

[16] Moster, Mark L., et al. "rAAV2/2-ND4 for the Treatment of LHON: 72- week Data from the REVERSE Phase III Clinical Trial (Plen02. 002)." (2019): Plen02-002.

[17] Rodrigues, Gerard A., et al. "Pharmaceutical development of AAV- based gene therapy products for the eye." Pharmaceutical research 36.2 (2019): 29.

[18] Smith- Parker, Jennifer C. “Stealth’s Phase III elamipretide in mitochondrial myopathy has experts wary while FDA approval debated,”Pharmaceutical technology (Jun 17, 2019)

[19] Wood, Edward H., et al. "STEM CELL THERAPIES, GENE- BASED THERAPIES, OPTOGENETICS, AND RETINAL PROSTHETICS: CURRENT STATE AND IMPLICATIONS FOR THE FUTURE." Retina (Philadelphia, Pa.) 39.5 (2019): 820.

[20] Stronks, H. Christiaan, et al. "Visual task performance in the blind with the BrainPort V100 Vision Aid." Expert review of medical devices 13.10 (2016): 919-931.

[21] Wilde, Danielle, and Patrizia Marti. "Exploring aesthetic enhancement of wearable technologies for deaf women." Proceedings of the 2018 Designing Interactive Systems Conference. ACM, 2018.

[22] Patents US10181331B2 (2019-01- 15, Application granted), “Method and system for transforming language inputs into haptic outputs,” Inventor: David Eagleman, Scott Novich. Current Assignee: Neosensory Inc

[23] Patents US10198076B2 (2019-02- 05, Application granted), “Method and system for providing adjunct sensory information to a user,”Inventor: David M. Eagleman, Scott D. Novich, Danny Goodman, Abhipray Sahoo, Michael Perotta. Current Assignee: Neosensory Inc

[24] Norimoto, Hiroaki, and Yuji Ikegaya. "Visual cortical prosthesis with a geomagnetic compass restores spatial navigation in blind rats." Current Biology 25.8 (2015): 1091-1095.