이태리 국립약물연구소(National Center for Drug Research and Evaluation) Alberto Martire 박사팀은 mGluR5를 엄격하게 제어하는 것으로 알려진 아데노신 A2A 수용체 차단제가 취약 X증후군(fragile X syndrome, FXS) 치료에 사용될 가능성을 보여주는 연구결과를 2021년 2월 발표하였다[1].
취약 X증후군(fragile X syndrome, FXS)은 FMR1(Fragile X mental retardation 1) 유전자의 돌연변이로 지적, 사회적 및 신체적 발달에 영향을 미치는 신경발달장애이다. 남성은 4000명중 1명, 여성은 8000명중 1명의 유병율을 보인다. FMR1 유전자 돌연변이는 FMR 단백질(FMRP)의 손실을 초래한다
취약 X의 mGlu 수용체이론은 표적전사체의 번역을 약화시키는 RNA 결합단백질인 FMRP(Fragile X Mental Retardation Protein)이 없는 경우 과도한 mGluR가 존재한다고 가정한다. 전임상연구에서는 mGluR5의 억제가 FXS의 증상을 개선한다는 가설을 뒷받침했다. 이를 기반으로 mGluR5 길항제인 노바티스의 AFQ-056(Mavoglurant)와 mGluR5 NAM인 로슈의 RG-7090(Basimglurant, RO-4917523)이 임상시험을 하였으나 기대하였던 성과를 보이지 못하고 개발이 중단되었다[2].
Alberto Martire 박사팀은 취약 X 마우스 모델에서 mGluR와 아데노신 A2A 수용체의 상호작용이 변경되었음을 발견하였다. 연구진은 아데노신 A2A 수용체 길항제로 해마의 분자신호전달 및 시냅스 기능과 행동을 개선하거나 정상화할 수 있는지 평가한 결과 취약 X에 의해 영향을 받는 여러 신호분자의 수준을 정상화하는 것을 확인하였다. 이 연구는 mGluR대신 아데노신 A2A 수용체 조절로 취약X 증훈군 치료 가능성을 제시하였다.
연구에 사용된 아데노신 A2A 수용체 길항제는 교와기린의 아데노신 A2A 수용체 길항제인 이스트라데필린(Istradefylline, 상품명: Nourianz, Nouriast)이었다, 이 약품은 PD 보조치료제로 2013년 일본 승인, 2019년 미국 FDA 승인을 취득하였다.
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[1] Ferrante, Antonella, et al. "Adenosine A 2A receptor inhibition reduces synaptic and cognitive hippocampal alterations in Fmr1 KO mice." Translational psychiatry 11.1 (2021): 1-13.
[2] Youssef, Eriene A., et al. "Effect of the mGluR5-NAM basimglurant on behavior in adolescents and adults with fragile X syndrome in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial: FragXis phase 2 results." Neuropsychopharmacology 43.3 (2018): 503-512.
