CGRP기반 편두통치료제연구 상용화동향

편두통(migraine)은 인구의 12%에 영향을 미치는 만성질환이다. 편두통은 진단과 치료가 어려운 질환이다. 삼차 신경에서 신경 펩티드 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (calcitonin gene–related peptide, CGRP)의 방출이 편두통의 근본적인 병리 생리학에서 중심적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 편두통 환자의 혈청에서는 CGRP의 수준이 높아진다[1]. CGRP는 37개의 아미노산으로 이루어진 신경펩티드로서, 칼시토닌, 아드레노메둘린 및 아밀린을 포함하는 펩티드 계열에 속한다. 인간α-CGRP를 정맥 투여하는 것은 전조없는 편두통을 앓고 있는 환자에서 두통과 편두통을 유발하였고, 따라서 CGRP가 편두통에서 원인이 되는 역할을 한다고 제안되었다[2]. 독일 제약사인 Boehringer Ingelheim은 CGRP 수용체를 차단하기 위해 bibn4096bs라는 소분자를 설계했다[3]. 이 약물은 일부 사람들의 급성 편두통 발작을 막을 수 있지만 부작용을 일으켰다. 또한 독일의 Merck는 다른 작은 화합물로 CGRP 수용체를 차단하려고 시도했으나 그 물질이 간 독성의 징후를 보였기 때문에 시험을 중단하였다. 한편 미국 Genentech의 분사기업인 Rinat에서 CGRP를 목표로 하는 항체인 TEV-48125를 개발하였다[4]. 이후 2014년 이스라엘의 Teva가 이 기업[5]을 인수한 후 “항-CGRP 길항제 항체의 사용방법”을 2016년 미국 특허청에 등록하였다[6]. 이 물질(TEV-48125, 성분명: fremanezumab, 상품명: Ajovy)은 2018년에 편두통 예방치료 용도로 대하여 FDA 승인을 받았다[7]. 정상적인 조건에서, CGRP은 보통 수용체에 결합하나, CGRP가 단일 클론 항체에 의해 중화되면 다른 펩타이드가 잠재적으로 CGRP 주요 수용체와 상호 작용할 수 있다. CGRP 주 수용체가 단일 클론 항체에 의해 차단 될 때, 수용체 상호 작용에 의해 방해 받는다[8]. 테바는 1901년 설립되어, 의약품 도매 사업을 영위하였고, 1951년 텔아비브 증권거래소에 상장하였다. 1980년 미국 시장에 진출하고 나스닥에 상장하였다. 이스라엘의 국책연구소인 와이즈만연구소와 신약 개발을 시작하여 1990년대 중반 다발성경화증 치료제 Copaxone, 2000대 초반 파킨슨병 치료제 Azilect개발에 성공하였다. 2000년대부터는 바이오의약품 분야로 사업을 확장하여 현재 세계 60여개국에서 임직원 46,000 여명을 고용하고 있다.

암젠과 노바티스가 개발한 AMG334 (상품명: Aimovig, 성분명: erenumab)도 2018년 FDA 승인을 받았다[9]. 뇌혈관 확장과 염증물질 방출로 심한 두통을 동반하는 신경장애인 편두통 예방을 위하여 펜과 같은 기기를 사용하여 매달 한 번씩 자신이 직접 주사하는 에이모빅의 연간 비용은 6,900달러로 책정되었다[10]. 에이모빅은 인간 단일 클론 항체으로, CGRP 수용체를 억제하여 편두통을 예방한다. 

 

Eli Lilly의 galcanezumab (상품명: Emgality)도 2008년 편두통 예방요법으로 FDA 승인을 받았다[11]. 현재 시장에서는 이 세 제품이 경쟁을 하고 있다. 3가지 CGRP 억제제는 유사한 효과를 나타내는 것으로 평가된다[12]. 에레누맙은 표준 CGRP 수용체를 표적으로 하는 IgG2 인간 단일 클론 항체 (Monoclonal antibodies, MAB)이다. 프레마네주맙은 CGRP 리간드를 표적으로 하는 IgG2 인간화된 MAB이다. 갈카네주맙은 CGRP 리간드를 표적으로 하는 IgG4 인간화된 MAB이다. 즉 에레누맙은 CGRP 수용체를 표적으로 하고, 프레마네주맙과 갈카네주맙은 CGRP 리간드를 표적으로 하는 점이 차이점이다[13]. 

 

네 번째 CGRP 억제제로 미국 Alder Biopharmaceuticals이 개발중인 Eptinezumab은 CGRP 리간드를 표적으로 하는 IgG1 인간화된 MAB이다. 엡티네주맙의 상용화 가능성이 높아지면서 덴마크 제약사인 Lundbeck이 앨더 바이오파마슈티컬스를 2019년 인수하는 19억5000만달러에 인수하였다. 따라서 CGPR기반 통증치료제는 노바티스, 테바, 릴리, 룬트벡 등의 글로벌 제약사들의 치열한 경쟁이 진행될 것으로 보인다. 

 

관련 연구로 마드리드대학 José L. Ayala 교수팀은 편두통 환자 모니터링 및 예측 연구결과를 2018년에 발표하였다[14]. 이 연구에서는 에너지 효율적인 무선신체센서 네트워크 (Wireless Body Sensor Network, WBSN)을 제안하고 있다. 현재 통용되는 약은 통증이 매우 심할 때는 효과적이지 않고, 통증이 시작되기 전에 특정 치료법을 섭취하는 것이 효과적이다. 따라서 편두통의 발병을 예측하면 편두통 환자의 삶의 질 향상과 상당한 경제적 비용 절감 효과가 기대된다.

------------------------------------

[1] Durham, Paul L. "CGRP-receptor antagonists— a fresh approach to migraine therapy?." New England Journal of Medicine 350.11 (2004): 1073-1075.

[2] Lassen, L. H., et al. "CGRP may play a causative role in migraine." Cephalalgia 22.1 (2002): 54-61.

[3] Olesen, Jes, et al. "Calcitonin gene– related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine." New England Journal of Medicine 350.11 (2004): 1104-1110.

[4] Underwood, Emily. "A shot at migraine." (2016): Science Science Vol. 351, Issue 6269, pp. 116-119

[5] Rinat는 Pfizer가 2006년에 인수하였고, 2013년 venBio라는 기업이 TEV-48125의 권리를 사서 Labrys Biologics라는 기업을 설립하였다. 2014년 Teva가 Labrys Biologics를 인수하였다.

[6] US Patents US9365648B1 (2016-06-14, Application granted), “Methods of using anti-CGRP antagonist antibodies,” Inventor: Joerg Zeller, Kristian T. Poulsen, Yasmina Noubia Abdiche, Jaume Pons, Sierra Jones Collier, Arnon Rosenthal, Current Assignee: Teva Pharmaceuticals International GmbH

[7] Hoy, Sheridan M. "Fremanezumab: First Global Approval." Drugs 78.17 (2018): 1829-1834.

[8] Pellesi, Lanfranco, Simona Guerzoni, and Luigi Alberto Pini. "Spotlight on anti‐CGRP monoclonal antibodies in migraine: The clinical evidence to date." Clinical pharmacology in drug development 6.6 (2017): 534-547.

[9] Markham, Anthony. "Erenumab: First global approval." Drugs 78.11 (2018): 1157-1161.

[10] Goadsby, Peter J., et al. "A controlled trial of erenumab for episodic migraine." New England Journal of Medicine 377.22 (2017): 2123-2132.

[11] Lamb, Yvette N. "Galcanezumab: First global approval." Drugs 78.16 (2018): 1769-1775.

[12] “Pharmacists Can Provide Optimal Migraine Treatments,” Pharmacy Times (Sep 24, 2019)

[13]Tepper, Stewart J. "CGRP and headache: a brief review." Neurological Sciences 40.1 (2019): 99-105.

[14] Pagán, Josué, Marina Zapater, and José L. Ayala. "Power transmission and workload balancing policies in eHealth mobile cloud computing scenarios." Future Generation Computer Systems 78 (2018): 587-601.