대사체기반 정신건강진단 특허기술 상용화 동향

  대사체(Metabolome)는 생체의 세포, 조직, 기관, 생체액 안에 존재하는 모든 작은 분자량(10-100 Da)을 갖는 대사산물(Metabolites)의 집합체를 뜻한다[1]. 2000년대 중반 이후 괄목할만한 기술적 발전에 힘입어 최첨단 극미량 질량분석기기와 통계기술이 대용량 대사체 분석에 적용 될 수 있게 되었다. 이에 따라 질병관련 대사산물과 정상상태의 대사체 프로파일과 비교함으로써 질병진단 바이오마커 발굴이 가능하게 되었다[2]. 이후 이 분야의 특허등록 및 기업설립이 확대되면서 상용화가 진행되고 있다.

 
 케임브리지대학의 Sabine Bahn교수는 케임브리지대의 분사기업으로 Psynova Neurotech사를 2005년에 설립하고, 2010년 조현병 바이오마커[3], 2011년 정신질환 진단 바이오마커[4]를 미국 특허청에 등록하였다. 이 기술은 수백 가지의 단백질을 정량적으로 비교하고 이를 통해 혈청, 혈장, 뇌척수액 및 조직에서 새로운 바이오 마커를 확인하였다. 그러나 이 기술은 2,500달러의 높은 검사비용 및 차별 진단 유효성의 부족 등의 이유로 제품 개발을 중단하였다.

  2006년 설립된 Ridge Diagnostics사는 2012년 “여러 매개변수를 사용한 정량적 진단방법[5],” 2013년“우울증을 위한 대사증후군 및 HPA축 바이오마커[6]”를 미국 특허청에 등록하였다. 이 연구는 HPA축 마커 (코티솔, 표피성장인자 등), 신경영양인자 (BDNF와 S100B), 염증반응, 대사마커 등의 복수의 파라미터를 알고리즘으로 계산하여 우울증을 진단하는 기술을 개발하였다. 이 기술도 800달러의 높은 검사비용 및 차별 진단 유효성의 부족 등의 이유로 상용화에 실패하였다.

  Duke대 Rima Kaddurah-Daouk교수가 공동설립한 메타볼론(Metabolon)은 우울증 환자의 대사체 프로파일을 연구하여[7], 우울증 바이오마커 특허를 2013년 미국 특허청에 등록하였다[8]. 이 기술은 약물 치료에 반응하는 환자와 그렇지 않은 환자의 대사 프로파일 차이점을 파악하여, 특정 항우울제 치료의 혜택을 누릴 수 있는 우울증 환자를 위한 올바른 치료법과 치료에 저항력이 있고 다른 치료법을 사용해야 하는 환자를 조기에 파악하는 데 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

  일본 아지노모토는 Tokyo대의 Kikunae Ikeeda 교수의 아미노산 연구를 기반으로 1909년 설립되었다. Kikunae Ikeeda 교수는 다시마에서 우마미 화합물을 추출하는데 성공하여 우마미가 아미노산 중 하나인 글루탐산염의 맛임을 발견하고, 글루타민산염을 핵심성분으로 하여 조미료를 생산하는 방법을 고안하였다. 이후 아미노산 관련 지속적인 연구로 혈중 아미노산 농도를 측정하여 농도 균형을 분석하여 암의 위험을 평가하는 검사법인 아미노 인덱스 암 위험 검진 (AICS)을 개발하고 2011년부터 1200여개의 의료기관에 임상도입되었다. AICS는 임상검사 SRL과 제휴하여 SRL이 아미노산을 분석하고 아지노모토는 데이터를 분석하는 모델을 구축하고 있다. AICS의 보급과 함께 아지노모토는 향후 생활 습관병으로 진단범위를 확대하는 것을 목표로 하고 있다. 암의 경우는 위험 평가만으로 끝나지만 생활 습관병이라면 아미노산 및 식품의 판매에 도움이 될 수 있다고 생각하기 때문이다. 혈중 아미노산으로 건강을 측정하는 연구는 우울증 측정으로 확장되었고[9], 2014년 이 기술을 미국 특허청에 등록하였다[10]. 이 기술은 혈액에서 트립토판, 티로신, 리신, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 메티오닌, 알라닌, 글루탐산, 아르기닌 및 히스티딘 등의 아미노산의 농도 및 비율로 우울증을 진단할 수 있는 방정식을 개발하였다.

  일본의 HMT (Human Metabolome Technologies)는 게이오대학 Tomoyoshi Soga (曽我朋義) 교수의 대사체 분석연구를 기반으로 2003년 설립되어 2013년 상장되었다. 2008년부터 대사체분석 수탁사업을 안정적인 수익원으로 하면서 신규사업으로 우울증 바이오마커를 개발하고[11], 미국 특허청과 일본 특허청에 특허등록을 마쳤다[12]. 이 연구에서는 우울증 환자는 혈장 PEA 농도가 저하되는 데, 정상인의 PEA가 2~5μM, 주요 우울증 환자는 1.5μM 이하라는 점을 발견하고 이 검사를 상용화하기 위하여 저렴하고 편리한 측정방법을 개발중이다.

  관련 연구로 Siemens에서는 “부스팅 분류를 기반으로 한 우울증의 분자 진단 시스템 및 방법”을 2010년 미국 특허청에 등록하였다[13]. 이 기술은 표면 강화 레이저 탈착 / 이온화 질량 분석 (surface- enhanced laser desorption/ionization mass spectrometric, SELDI-MS) 데이터를 기반으로 우울증을 진단한다.

  이스라엘 네게브 (Negev) 지역 벤구리온 (Ben-Gurion) 대학의 국립 바이오 테크놀로지 연구소는 2017년 “스트레스 평가용 분자 진단 키트 ”기술을 미국 특허청에 등록하였다. 이 기술의 특징은 스트레스를 평가하기 위한 진단 키트의 제조 및 사용 방법의 제공이다. 두려움, 모성 박탈, 사회적 위협 또는 생리적 도전과 같은 스트레스가 많은 요인이 알레르기 및 전염성 질병에 대한 감수성 증가와 관련된 면역 억제를 유도한다. 이러한 효과는 신경, 내분비 및 면역 체계를 연결하는 복잡한 네트워크인 HPA 축에 의해 매개된다. HPA 축은 부신 땀샘에서 혈액 순환으로 코르티코스테론 (CORT)을 분비하게 하기 위해 스트레스 또는 전 염증성 사이토 카인 (예 : IL-1, IL-6 및 TNF-α)에 의해 유발된다. CORT는 차례로 면역 세포의 활성화, 확산 및 인플레이를 억제하는 역할을 하며 Th1/Th17 친염증성에서 Th2 항염증성 반응으로 이동함으로써 자가 면역 조절에 역할을 한다. CORT는 종종 염증 및 자가 면역 질환의 임상 치료에서 면역 억제제로 사용된다. 이 기술은 신경면역학 전공 Alon Monsonego 교수와 Idan Harpaz 박사가 개발하였다.

 

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[1] Wishart, David S., et al. "HMDB: the human metabolome database." Nucleic acids research 35.suppl_1 (2007): D521-D526.

[2] 이헌식, “유전체학 대사체학을 만나다: 대사체를 동반한 전장유전체연계분석,” 주간 건강과 질병, KCDC 7(41), 2014, 910-914.

[3] US Patents US7838246B2 (2010-11- 23, Application granted), “Biomarkers for schizophrenia,” Inventor: Sabine Bahn, Jeffrey Huang, Current Assignee Psynova Neurotech Ltd

[4] US Patents US7981684B2 (2011-07 -19, Application granted), “Methods and biomarkers for diagnosing and monitoring psychotic disorders,” Inventor: Yishai Levin, Sabine Bahn, Current Assignee: Psynova Neurotech Ltd

[5] US Patents US8158374B1 (2012-04 -17 Application granted), “Quantitative diagnostic methods using multiple parameters,”Inventor: Yiwu He, Bo Pi, John Bilello, Current Assignee: VINDRAUGA HOLDINGS, LLC RIDGE DIAGNOSTICS Inc

[6] US Patents US8440418B2 (2013-05- 14, Application granted), “Metabolic syndrome and HPA axis biomarkers for major depressive disorder,” Inventor: John Bilello, Bo Pi, Current Assignee Vindrauga Holdings LLC RIDGE DIAGNOSTICS Inc

[7] Paige, Lisa A., et al. "A preliminary metabolomic analysis of older adults with and without depression." International Journal of Geriatric Psychiatry: A journal of the psychiatry of late life and allied sciences 22.5 (2007): 418-423.

[8] US Patents US8394354B2 (2013-03- 12,Application granted), “ Biomarkers for depression and methods using the same,” Inventor: Lisa A. Paige, Matthew W. Mitchell, Anne Evans, Don Harvan, David Carl Steffens, K. Ranga R. Krishnan, Rima Kaddurah-Daouk, Current Assignee: Metabolon Inc Duke University

[9] 田中孝幸, et al. "人間ドックのストレス検診における血中アミノ酸測定の有用性について." 人間ドック (Ningen Dock) 22.1 (2007): 24-28.

[10] US Patents US8673647B2 (2014-03- 18, Application granted), “Stress evaluating apparatus, method, system and program and recording medium therefor,” Inventor: Takayuki Tanaka, Yukio Nihei, Toshihiko Ando, Minoru YAMAKADO, Keita TAKAMATSU, Eiko TAKAHASHI, Norio SASAMORI, Current Assignee: Ajinomoto Co Inc

[11] Kawamura, Noriyuki, et al. "Plasma metabolome analysis of patients with major depressive disorder." Psychiatry and clinical neurosciences 72.5 (2018): 349-361.

[12] US Patents US8673647B2 (2014-03- 18, Application granted), “Stress evaluating apparatus, method, system and program and recording medium therefor,” Inventor: Takayuki Tanaka, Yukio Nihei, Toshihiko Ando, Minoru YAMAKADO, Keita TAKAMATSU, Eiko TAKAHASHI, Norio SASAMORI, Current Assignee: Ajinomoto

[13] US Patents US7707134B2 (2010-04- 27, Application granted),“System and method for molecular diagnosis of depression based on boosting classification,” Inventor: Lu-yong Wang, Amit Chakraborty, Dorin Comaniciu, Current Assignee: Siemens Medical Solutions USA Inc

[14] US Patents US9664690B1 (2017-05- 30, Application granted), “Molecular diagnostic kits for evaluating stress,” Inventor: Alon Monsonego, Idan Harpaz, Current Assignee: National Institute for Biotechnology in Negev Ltd National Institute For Biotechnology I