이태리 밀라노 San Raffaele 과학연구소 Vania Broccoli 박사팀은 불안정성 경향이 있는 MECP2 이식유전자의 전체 뇌전달이 레트 증후군의 마우스 모델에서 행동 및 분자병리학적 결함을 개선한다는 연구결과를 2020년에 발표하였다[1].
대부분의 경우 레트증후군은 MECP2 유전자 돌연변이로 발생한다. MECP2 손실은 신경활동을 크게 변경하여 뇌의 다른 회로와 영역 사이에서 발생하는 다양한 양상으로 뇌 전체의 흥분 억제 시냅스 활동의 점진적인 불균형을 초래한다[2]. 영국 에딘버러대 Adrian Bird 교수팀은 2007년 레트증후군 마우스 모델에서 진행된 질병 단계에서도 MECP2를 다시 활성화하면 기능이 회복되는 것을 보여주었다[3]. 이는 레트증후군이 신경퇴행성 질환이 아니고 레트증후군에서 뉴런이 죽지 않았음을 시사한다.
이 연구에서 보여준 가능성에도 불구하고 아직 레트증후군의 치료는 성공하지 못하였다. MECP2는 신경염색질구조의 글로벌 결정인자이며 뇌 세포에서 유전자 발현의 만연한 조절자이므로 치료이점을 얻기 위해 단일 MECP2 다운스트림 경로를 표적화하는 것이 어렵기 때문이다[4].
Xq28에 있는 MECP2 유전자의 기능상실 돌연변이가 여성에게는 레트증후군을 가져오고 남성에게도 어느 정도 지적장애와 관련이 있다. 반면 심한 지적장애가 있는 남성에게서 MECP2 유전자 중복이 나타났다. 따라서 레트증후군에 대한 성공적인 유전자 치료법은 내인성 수준과 겹치는 좁은 범위에서 정확한 MECP2 용량을 전달해야 한다.
유전자 전달 수단으로 사용되는 AAV9는 말초기관에 대한 우선적인 향성을 가지면서 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 통과하지 못한다. 이 문제는 CalTech의 Viviana Gradinaru 교수팀이 개발한 AAV-PHP.B를 사용하여 해결하였다[6].
복용량과 유전자 중복에 대한 우려를 극복하기 위해 연구진은 매우 불안정한 메신저 RNA를 생성한 특별한 버전의 MECP2 유전자(iMECP2)를 사용했다. 메신저 RNA의 불안정성은 MECP2 생산을 덜 효율적으로 만들었지만 여전히 정상적인 단백질 수준을 생성할 수 있었다.
이 유전자 요법의 효능을 테스트하기 위해 연구자들은 AAV-PHP.eB-i Mecp2를 테스트했다. 이 치료는 동물의 수명을 연장하고, 운동능력을 향상 시키며, 뇌에 있는 여러 유전자의 활동을 정상화하는 것으로 나타났다.
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[1] Luoni, Mirko, et al. "Whole brain delivery of an instability-prone Mecp2 transgene improves behavioral and molecular pathological defects in mouse models of Rett syndrome." Elife 9 (2020): e52629.
[2] Banerjee, Abhishek, et al. "Jointly reduced inhibition and excitation underlies circuit-wide changes in cortical processing in Rett syndrome." Proceedings of the National Academy of Sciences 113.46 (2016): E7287-E7296.
[3] Guy, Jacky, et al. "Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome." Science 315.5815 (2007): 1143-1147.
[4] Katz, David M., et al. "Rett syndrome: crossing the threshold to clinical translation." Trends in neurosciences 39.2 (2016): 100-113.
[5] Van Esch, Hilde, et al. "Duplication of the MECP2 region is a frequent cause of severe mental retardation and progressive neurological symptoms in males." The American Journal of Human Genetics 77.3 (2005): 442-453.
[6] Deverman, Benjamin E., et al. "Cre-dependent selection yields AAV variants for widespread gene transfer to the adult brain." Nature biotechnology 34.2 (2016): 204-209.