NMDA기반 우울증치료제연구 상용화동향

연구상용화동향

NMDA기반 우울증치료제연구 상용화동향

뇌과학산업전략 2019. 10. 11. 17:23

2000년 Yale대 John H. Krystal 교수팀은 파일럿 프로젝트로 Ketamine의 빠른 항우울효과 연구를 실시하였다[1]. 7명의 우울증 환자를 대상으로 이 연구에서 케타민은 72시간 이내에 우울증 증상을 유의하게 개선하였다. 2004년 NIMH (National Institute of Mental Health) 분자병리학 연구실장이던 Husseini Manji 팀이 NMDA (N-methyl-d-aspartate)가 우울증과 관련이 있다고 의심하였고[2], 2006년 추가 연구에서 케타민의 항우울제 효과가 확인되었다[3]. 이렇게 우울증에서 NMDA를 통해 신호하는 신경전달물질인 글루탐산염의 조절장애가 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져서, NMDA 차단이 뇌 가소성을 개선시키고 시냅스 연결을 강화시킬 것으로 기대된다. 케타민은 이런 메커니즘을 통해 작용하지만 환각을 일으키는 특징은 의료에 사용을 제한하고 있어 환각 등의 부작용이 없는 유사한 약품에 대한 연구가 진행중이다. 전전두엽 피질 (prefrontal cortex, PFC)의 시냅스 연결은 정상 회로 활동에 의해 유지되지만 BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)의 발현을 감소시키는 만성 스트레스 노출에 의해 감소한다. 케타민은 신속한 시냅스 생성 반응을 유발하는 글루타메이트의 폭발을 일으킴으로써 스트레스의 영향을 신속하게 되돌린다. 이것은 NMDA 수용체를 발현하는 강장제 GABA 신경계 차단기 차단을 통해 발생하는 것으로 생각되고 있다[4]. 저용량의 케타민은 정상적인 피험자 및 우울증 환자에게 정서적인 효과와 행복감을 유발하나, 매일 반복되는 케타민 투여가 신경독성 효과를 일으키는 것으로 나타났다. 케타민의 작용을 기제로 하는 메커니즘의 특성 규명은 잠재적으로 부작용이 적은, 보다 안전한 케타민 유사 제제의 개발로 이어지고 있다[5]. 이 치료제들은 치료저항성 우울증 치료에 효과를 보이는 것으로 나타나서, 이 연구의 상업화를 추진하는 J&J의 Esketamine, Naurex의 rapastinel, Sage Therapeutics의 SAGE-217 등이 향후 큰 시장을 형성할 것으로 기대된다.

  NIMH에서 케타민 연구를 주도하던 Husseini Manji는 2008년 J&J로 자리를 옮겨 NMDA 기전의 항우울제 개발을 하기 시작하였다. J&J의 Esketamine (상품명: Spravato)은 치료저항성 우울증 치료 용도로 2019년 FDA 승인을 받았다. 우울증 환자의 약 30%가 현재 이용가능한 항우울제에 반응하지 않는데, 에스케타민이 치료저항성 우울증 치료 효과가 있고 또한 효과가 빠르다는 점에서 미국내에서만 2024년까지 연간 13억 달러의 매출을 기대되고 있다[6]. 이 제품은 코로 흡입하는 형태이다.

  Naurex는 노스위스턴대 Joseph Moskal 교수의 연구를 기반으로 2008년 설립되었다. 조셉 모스칼 교수의 중추신경계 질환에 대한 새로운 약물발견 플랫폼으로 기존 NMDA 수용체 약물과 다른 방식으로 수용체를 조절하는 GLYX-13 (rapastinel)을 개발하였다. NMDA 기반 항우울제에 관심을 보인 Allegan이 2015년 5억 6천만 달러에 나우렉스를 인수하였다. 케타민을 정맥투여로 주입하는 형태인 라파스티넬은 학습 및 기억과 관련된 시냅스 가소성 메커니즘을 통해 인지촉진 및 항우울제 효과를 발휘한다는 것이 연구되었다[7]. 이 제품은 2024년에 5억 달러의 매출이 기대된다.

  2015년 앨러간의 나우렉스 인수과정에서 앨러간의 관심이 적었던 나우렉스의 플랫폼과 초기 단계 개발 프로그램을 기반으로 Aptinyx가 설립되었다. NMDA 수용체를 다양한 작은 분자를 발견하기 위한 광범위한 플랫폼을 구축했던 Naurex 팀과 당시 CEO였던 Norbert Riedel 박사는 이 플랫폼과 초기단계 개발 프로그램을 새로운 회사인 압티닉스로 분사하였다. 앨러간은 압티닉스와 연구 제휴를 맺고, 이 플랫폼에서 나온 일부 소분자 물질을 확보할 수 있는 옵션 권리를 획득하였고, 2018년 5월 AGN-241751 획득옵션을 행사했다. AGN-241751은 경구용 소분자 NMDA 수용체 조절제로 앨러간과 압티닉스가 맺은 연구 제휴에 따라 앨러간이 개발을 맡아 주요우울장애 치료제로 개발할 계획이며, 주사제인 라파스티넬을 보완하는 후속 제품이 될 것으로 기대된다[8].

  Sage Therapeutics은 중추신경계 질환치료제 개발을 목적으로 세인트루이스 워싱턴의대 Douglas Covey 교수가 2011년 공동 설립하였고 2014년 나스닥에 상장하였다. GABA와 NMDA를 대상으로 하는 후보제품 포트폴리오를 보유하고 있다. SAGE-217은 다양한 중추신경계 장애 치료를 위하여 하루 1회 경구 요법으로 개발되고 있는 차세대 GABA 수용체 양성 알로스테릭 조절제 (allosteric modulator)이다.

  NeuroRx는 콜롬비아대 Daniel Javitt교수의 연구를 기반으로 형제인 Jonathan Javitt가 2015년 설립하였다. 조나단 자비트는 존스홉킨스대 교수 출신으로 머크, 화이자, 파마시아 및 앨러간의 약 개발에 참여했으며 클린턴 대통령과 부시 대통령 건강 관리 고문을 역임하였다. 뉴로렉스의 본사는 미국 델라웨어에 있으며 이스라엘에 R&D 시설이 있다. 양극성 질환에서 급성 자살 행동/충동 치료를 위한 구강치료제인 NRX-101을 개발중이다. 뉴로렉스는 급성 자살 사고 및 행동 환자의 중증 양극성 우울증을 치료제 후보인 NRX-101의 주 성분인 D-Cycloserine 관련 특허로 “인간의 우울증 및 정신병 치료를 위한 조성물 및 방법[9]”을 2017년 미국 특허청에 등록하였다. D-사이클로세린은 저용량에서(0-250 mg) NMDAR 작용제로 작용하며 고용량에서는(500 mg 이상) NMDAR 길항제로 작용한다. 우울증과 PTSD환자의 여러 연구에서 Glx (glutamine / glutamate)의 감소가 보고되었으며 Glx가 증가하면 우울증이 호전되는 것으로 나타났다. 케타민과 전기경련치료(Electroconvulsive treatment, ECT)는 Glx를 증가시키나, SSRI 항우울제는 Glx를 증가시키지 못하는 것으로 나타났다. 두가지 임상 2상 시험에서 NRX-101의 Glx의 증가 효과는 케타민 정맥 투여와 비슷하며 ECT보다 높은 것으로 나타났다. NRX-101은 2017년 8월 양극성 환자의 급성 자살사고 및 행동 치료를 위한 Fast Track 지정을 받았다.

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[1] Berman, Robert M., et al. “Antidepressant effects of ketamine in depressed patients,” Biological psychiatry 47.4 (2000): 351-354.

[2] Charney, Dennis S., and Husseini K. Manji. “Life stress, genes, and depression: multiple pathways lead to increased risk and new opportunities for intervention,” Sci. Stke 2004.225 (2004): re5-re5.

[3] Zarate, Carlos A., et al. "A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression." Archives of general psychiatry 63.8 (2006): 856-864.

[4] Duman, Ronald S. "Neurobiology of stress, depression, and rapid acting antidepressants: remodeling synaptic connections." Depression and anxiety 31.4 (2014): 291-296.

[5] Duman, Ronald S. "Pathophysiology of depression and innovative treatments: remodeling glutamatergic synaptic connections." Dialogues in clinical neuroscience 16.1 (2014): 11.

[6] Gardner, Jonathan, “Esketamine floats past adcom vote,”Evaluate (Feb. 13, 2019).

[7] Moskal, Joseph R., et al. "The development of rapastinel (formerly GLYX- 13); a rapid acting and long lasting antidepressant." Current neuropharmacology 15.1 (2017): 47.

[8] Banerjee, Pradeep, et al. "S133. AGN- 241751, an Orally Bioavailable Positive NMDA Receptor Modulator, Exhibits Rapid and Sustained Antidepressant-Like Effects in Rodents." Biological Psychiatry 85.10 (2019): S348.

[9] US Patents US9737531B2 (2017-08- 22, Application granted), “Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans,” Inventor: Daniel C Javitt, Current Assignee GLYTECH LLC.