ApoE기반 알츠하이머 질환치료제 연구 상용화동향
아폴리포단백질 E (apolipoprotein, ApoE)는 1970년대초 간에서 합성된 혈장 지단백질의 단백질 성분으로 설명되었다[1]. ApoE는 세포에 지질을 재분배하는 데 참여한다. 이 유전자의 발현은 콜레스테롤이 풍부한 식단에 의해 유도된다. 1991년 듀크대 Allen Roses 교수팀의 Warrem Strimatter가 ApoE 유전자를 찾아냈다. 인간에게 있어서 ApoE 유전자는 2, 3, 4번의 세개의 변종 또는 대립형질을 가지고 있다. 연구팀은 이들 개별 ApoE 대립형질이 알츠하이머 질환을 일으키는데 있어서의 위험에 영향을 주는지를 연구하여 ApoE4 대립형질이 알츠하이머 질환의 위험을 증가시킬 수 있다는 연구결과를 1993년에 발표하였다[2]. 이후 2000년대 후반부터 이에 대한 연구가 활발해지면서 Zinfandel Pharmaceuticals, E-scape Bio, Protekt Therapeutics 등이 설립되었다.
ApoE4는 후기 발병 알츠하이머병의 절반을 예측하는 데 유용한 반면 TOMM40은 알츠하이머병의 90%를 예측할 수 있다는 알렌 로스교수의 연구[3]를 기반으로 Zinfandel Pharmaceuticals이 2009년에 설립되었다[4]. 2011년 짐판델은 일본의 Takeda와 임상 실험을 실시하였다. 이 실험은 다케다의 당뇨병 치료제인 악토스 (Actos)가 알츠하이머병의 발병을 지연시킬 수 있음을 입증하기 위한 것이었다, 이를 위하여 TOMM40 바이오 마커가 향후 5년 내에 알츠하이머 병이 발생할 위험이 높은 개인을 예측하는 것이 필요하였다. 이 임상실험은 원하는 결과를 얻지 못하고 2018년 1월 중지를 발표하였다[5].
E-scape Bio는 UCSF Robert Mahley 교수의 연구를 기반으로 2015년 설립되어 2015년 5,500만 달러, 2017년 6,300만 달러 총1억 1,800만$의 투자를 유치하였다. ApoE의 세 가지 주요 다른 형태 (ApoE2, ApoE3 및 ApoE4)는 아미노산 인터체인지가 다르다. 이 변화는 분자 수준과 세포 수준 모두에서 ApoE의 구조와 기능에 중대한 영향을 미치고 결과적으로 알츠하이머병을 비롯한 특정 질병과의 관련성에 영향을 미친다[6]. 신경 세포는 ApoE4를 침입자로 간주하여 공격하고 중요한 세포 구조를 파괴한다. 로버트 말리 교수는 Yadong Huang 박사와 ApoE4 단백질의 구조를 ApoE3의 구조처럼 변경시켜 ApoE4의 해로운 영향을 완화할 수 있는 방법을 연구하였고[7], 이 연구를 기반으로 E-scape Bio에서 ApoE4 단백질 구조를 변경시켜 정상 ApoE 기능을 회복시키는 소분자 알로스테릭 조절자를 개발중이다.
Protekt Therapeutics는 이스라엘 Heifa대학 Kobi Rosenblum교수의 연구를 기반으로 2015년 FutuRx 인큐베이터에 설립되어 치매환자의 인지 증상 발병을 지연시킬 수 있는 약물을 연구중이다. 코비 로젬블럼교수는 장기 기억의 생성에 필요한 새로운 단백질의 형성을 조절하는 elF2 단백질의 비정상적인 활동과 인간 유전자 Apo4를 보유한 마우스 사이의 연관성을 발견하였다[8]. ApoE4는 알츠하이머 병의 주요 위험 요인으로 ApoE4를 보유한 쥐들은 인지기능 손상을 보였는데, 분자 검사 결과, 단백질 elF2가 인산화되어 다른 단백질인 ATF4 [9]에 대한 RNA의 발현 증가 등을 통하여 기억의 통합과 관련된 추가 유전자의 발현을 지연시킨다.
기업에서의 관련 연구로 Yumanity Therapeutics는 단백질 미스폴딩에 기인한 정신질환의 치료법을 개발하고 있다. 유마너티는 MIT Whitehead 연구소의 분사기업으로 2014년 설립되어 4,500만 달러를 투자유치하였다. 유마너티는 효모 (Yeast)와 인류 (Humanity)의 합성어로 가장 단순한 효모세포로 가장 복잡한 인간의 질병을 연구하겠다는 아이디어에 기반하여 작명되었다. 모든 단백질의 기본 코드인 DNA는 기능성 단백질을 형성하기 위해 정확하고 매우 다른 형태로 접혀야 하는 데, 이 접기가 잘못되면, 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 신경 퇴행성 질환을 초래한다. 여기에는 ApoE4에 대한 연구가 포함된다[10].
Alector는 microglia를 표적으로 면역기능을 향상시켜 신경퇴행성 질환을 치료하는 항체를 연구하고 있다[11]. Alector는 ApoE에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질 (antigen-binding proteins, ABPs) 및 ABP를 구성하는 조성물, ABP 사용방법과 제조방법에 관한 기술을 미국 특허청에 출원하였다[12]. Alector는 2013년에 Genentech 임원이었던 Arnon Rosenthal, Columbia대 Asa Abeliovich 교수 및 Adimab 설립자 Tillman Gerngross 3인이 설립하여 글로벌 제약사인 AbbVie로부터 면역신경 치료법 개발자금으로 2억 2500만달러를 투자유치하였다.
대학에서의 관련 연구로 St. Louis 워싱턴대 David Holtzman 교수팀은 Denali Therapeutics와 협력[13]으로 항체를 이용하여 알츠하이머병을 예방하는 방법에 관한 연구하고 있다[14]. 알츠하이머병의 원인으로 지목되는 아밀로이드 플라크는 아밀로이드 베타와 APOE로 구성된다. 연구진은 HAE-4라 불리는 항체가 ApoE 표적에 부착되면 항원과 표적을 모두 파괴하는 이동 면역세포의 주의를 끌게 되어 근처의 아밀로이드가 ApoE와 함께 제거되는 것을 확인하였다. APOE를 표적으로 하는 항체는 플라크 제거에 성공적이면서 파괴적인 면역 반응을 유발할 가능성은 적다는 장점이 있다. 연구진이 개발중인 항체는 ApoE4 단백질의 이전 항체들과는 다르게 ApoE4 단백질의 2개의 아미노산이 변형된 차별화된 접근 방법이다. ApoE3는 오랫동안 알츠하이머병에 중립적인 영향을 미치는 것으로 간주돼 왔다. 이 2개의 교정된 아미노산들은 ApoE4를 ApoE3와 유사한 형태로 변형시킴으로써 비정상적 단편화(abnormal fragmentation)를 줄일 수 있는 차별화 형태로 제작된 ApoE4이다.
Cornell대 Ronald Crystal교수팀은 위험이 낮은 ApoE2 유전자로 알츠하이머 발병 위험을 낮추는 연구를 하고 있다[15]. 뇌에서 아밀로이드-베타 (Aβ) 단백질을 제거하는 데 초점을 맞추었던 알츠하이머병 치료제 개발연구가 좋은 결과를 보이지 못하는 상황에서, ApoE기반 치료제연구가 주요한 대안으로 기대되고 있다.
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[1] Mahley, Robert W., et al. "Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function." Journal of lipid research 25.12 (1984): 1277-1294.
[2] Strittmatter, Warren J., et al. "Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta- amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease." Proceedings of the National Academy of Sciences 90.5 (1993): 1977-1981.
[3] US Patents US8815508B2 (2014-08-26, Application granted), “Method of identifying disease risk factors,”
[4] Ranii, David, “N.C.'s Zinfandel Pharmaceuticals to lead Alzheimer's clinical trials,”McKathhy(Aug. 23, 2011), Inventor: Allen D. Roses, Current Assignee: Zinfandel Pharmaceuticals Inc.
[5] “Takeda and Zinfandel Pharmaceuticals Discontinue TOMMORROW Trial Following Planned Futility Analysis,” Takeda Press Release (Jan. 25, 2018)
[6] Mahley, Robert W., Karl H. Weisgraber, and Yadong Huang. "Apolipoprotein E: structure determines function, from atherosclerosis to Alzheimer's disease to AIDS." Journal of lipid research 50.Supplement (2009): S183-S188.
[7] US Patents US7964598B2, “ApoE4 domain interaction inhibitors and methods of use thereof,”Inventor: Robert W. Mahley, Karl H. Weisgraber, Yadong Huang, Current Assignee: Gladstone J David Institute
[8] Segev, Yifat, et al. "PKR inhibition rescues memory deficit and ATF4 overexpression in ApoE ε4 human replacement mice." Journal of Neuroscience 35.38 (2015): 12986-12993.
[9] ATF4: Activating Transcription Factor 4; 일명 CREB2 [cAMP response element-binding protein2]
[10] US Patents US20180193325A1 (2019-09- 30, Application status is Pending), “Methods for the treatment of neurological disorders,” Inventor: Benjamin Vincent, Daniel Tardiff, Jeff PIOTROWSKI, Eric Solis, Robert Scannevin, Chee-Yeun Chung, Rebecca Aron, Bertrand Le Bourdonnec, Matthew Lucas, Kenneth Rhodes, Current Assignee: Yumanity Therapeutics
[11] Chakradhar, Shraddha. "The road less traveled: start- ups invest in novel approaches against neurodegeneration." (2016): 11.
[12] US Patents US20170218058A1 (2019-09-30, Application status is Abandoned), “Anti-apoe4 antigen-binding proteins and methods of use thereof,” Inventor: Arnon Rosenthal, Current Assignee: Alector LLC
[13] US Patents US20190270794A1 (2019-09-30, Application status is Pending), “Anti- apoe antibodies,” InventorDavid HoltzmanHong JiangFan LiaoThu Nga Bien-LyMark S. DennisJing GuoAdam P. SilvermanRyan J. WattsYin ZhangCurrent Assignee Washington University in St Louis Denali Therapeutics Inc
[14] Liao, Fan, et al. "Targeting of nonlipidated, aggregated apoE with antibodies inhibits amyloid accumulation." The Journal of clinical investigation 128.5 (2018): 2144-2155.
[15] Rosenberg, Jonathan B., et al. "AAVrh. 10-Mediated APOE2 Central Nervous System Gene Therapy for APOE4-Associated Alzheimer's Disease." Human Gene Therapy Clinical Development 29.1 (2018): 24-47.