미토콘드리아기반 치료제 연구 상용화동향
알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭경화증을 유발하는 단백질의 유전자 돌연변이는 단백질 응집을 초래한다. 미토콘드리아 또는 미토콘드리아 단백질과의 직간접적 상호작용을 통해, 기능성 단백질의 이러한 독성은 산화스트레스를 유발한다. 이 스트레스는 결국 미토콘드리아 기능 장애로 이어진다. ATP를 생성하는 미토콘드리아의 기능장애는 몸 전체 ATP의 20%를 사용하는 뇌의 기능에 큰 영향을 미쳐 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서 중요한 역할을 한다[1]는 점이 밝혀짐에 따라 미토콘드리아기반 신경퇴행성 질환치료제 연구의 상업화가 활발하게 진행되고 있다.
Anavex Life Sciences는 생명기술 분야의 투자자인 Tom Skarpelos가 2006년 설립하였고, 2015년 NASDAQ에 상장되었다. 이 회사가 개발한 Anavex 2-73[2]은 여러 세포조절 기전에 관여하는 시그마-1 수용체를 활성화시키는 경구용 소분자이다[3]. 이 물질은 잘못 접힌 단백질과 미토콘드리아 기능 장애를 표적으로 하여 세포의 분자균형을 회복시키고, 신경세포 퇴화에 기여하는 세포 스트레스, 염증 및 산화 스트레스를 예방하는 것으로 알려졌다[4]. Anavex 2-73은 알츠하이머병 환자에서 2상 임상시험 평가중이며, 파킨슨병 치료제로도 개발되고 있다.
Khondrion은 네덜란드 Radboud의대 Jan Smeitink교수가 2010년 설립하였다. “미토콘드리아 질병 치료용 크로마닐 유도체”기술을 개발하여 2016년에 미국 및 유럽 등에 특허 등록하였다[5]. Khondrion이 개발중인 KH176은 2상 시험중이며 현재까지의 진행결과는 양호하다[6]. 유럽의약청은 KH176에 라이 (Leigh) 증후군 및 멜라스 (MELAS: 미토콘드리아 근병증, 뇌증, 유산증 및 뇌졸중) 증후군을 치료하기 위한 희귀의약품 지정을 승인하였다[7].
Mitobridge는 솔크연구소 Ronald Evans박사 등의 연구[8]를 기반으로 2011년 설립되어, 5200만 달러의 투자를 유치하였고, 2017년 12월 일본 Astellas 제약이 인수하였다. 미토브릿지는 미토콘드리아 기능을 표적으로 하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 델타(peroxisome proliferator-activated receptors delta, PPARδ)의 작용제화합물을 개발하고 있다. PPARδ는 미토콘드리아 생합성을 조절할 수 있는 핵 수용체이다. PPARδ의 활성을 조정하는 것은 미토콘드리아 기능장애와 관련된 증상의 치료에 유용하다[9]. PPARδ를 활성화시키는 물질인 GW1516은 운동 모방제 (exercise mimetics)로 개발중이다[10].
Mitochon Pharmaceuticals은 2014년에 설립되었다. 2017년에 “신경근육, 신경퇴행, 자가면역, 발달 및 대사질환의 치료를 위한 BDNF의 유도된 발현”을 미국 특허청에 등록하였다[11]. 이 발명은 디니트로페놀 (dinitrophenol, DNP)를 투여하여 BDNF의 발현을 증가시키는 것, 즉 신경퇴행에 대한 미토콘드리아 표적 치료법으로 미토콘은 이 기술에 기반하여 MP101과 MP201을 개발중이다[12]. 전임상연구에서, 이들 화합물은 파킨슨병에서의 도파민성 신경세포의 보존에 효과가 있는 것을 보여 파킨슨병 연구를 위한 마이클 J. 폭스 재단의 지원을 받았다. 뇌 침투성 미토콘드리아 조절물질인 MP101을 하루 1회 경구투여하여 BDNF의 수준을 높이고 미토콘드리아의 기능을 회복시킨다. 미토콘은 2018년 건강한 사람을 대상으로 1단계 연구를 시작하고 2019년 2단계 연구에 실시할 예정이다[13].
Mitoconix Bio는 스탠포드대 Daria Mochly-Rosen 교수의 연구를 기반으로 이스라엘 FutuRx 창업보육센터에서 2016년에 설립하였고, 2017년 2,000만 달러를 투자유치하였다. 미토콘드리아는 세포의 에너지 균형을 유지하고 스트레스에 대한 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하는데, 과도한 분열은 신경퇴행성 기능 장애를 초래한다. 미토코닉스 바이오의 주요 제품인 MTC-1203은 헌팅턴병 및 기타 신경 퇴행성 질환을 치료하기 위해 과도한 미토콘드리아 분열을 억제하는 데, 헌팅톤병과 파킨슨병의 쥐 실험에서 효능을 입증되었다[14].
Entrada Therapeutics는 오하이오 주립대 Dehua Pei 교수의 연구를 기반으로 5900만 달러를 투자받아 2018년 12월 설립되었다[15]. 엔트라다의 선도 프로그램은 세포내 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 치명적인 미토콘드리아 질병을 목표로 한다. 미토콘드리아 기능 장애는 다양한 질병과 관련이 있지만, 미토콘드리아로 치료제를 선택적으로 전달하는 것은 어렵다. 세포내 효소대체 요법 (Intracellular enzyme replacement therapy, IC-ERT)은 세포의 효소 결핍을 교정하는 치료법이다. 엔트라다는 세포 내 효소를 직접 전달함으로써 안전하고 예측 가능하며 통제된 방식으로 세포 내 효소 결핍을 처리할 수 있다. 생물학적 제제는 일반적으로 세포에 들어갈 수 없으나, 생체 적합성 적합 (biocompatible conjugation)을 통해 엔트라다의 기술은 세포 투과성이 아닌 세포내 전달 (intracellular delivery)을 가능하게 한다. 세포에 들어간 후 엔트라다 생물 제제는 처음에 엔도솜에 국한되며 이어서 엔도솜에서 세포질로 빠져 나간다. 세포질로 방출 된 후에, 접합화물 (단백질, 펩타이드 또는 핵산)은 정상적으로 기능할 수 있으며 질병의 근본 원인을 해결할 수 있게 된다.
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[1] Joshi, Amit U., and Daria Mochly- Rosen. "Mortal engines: Mitochondrial bioenergetics and dysfunction in neurodegenerative diseases." Pharmacological research 138 (2018): 2-15.
[2] US Patensts US9750746B2 (2017-09-05, Application granted), “ANAVEX2- 73 and certain anticholinesterase inhibitors composition and method for neuroprotection,” Inventor: Alexandre Vamvakides, Tangui Maurice, Current Assignee: ANAVEX LIFE SCIENCES CORP
[3] Christ, Maximilian G., et al. "Sigma- 1 receptor activation induces autophagy and increases proteostasis capacity in vitro and in vivo." Cells 8.3 (2019): 211.
[4] Flannery, Padraig J., and Eugenia Trushina. "Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease and Progress in Mitochondria-Targeted Therapeutics." Current Behavioral Neuroscience Reports (2019): 1-15.
[5] US Patents US9388156B2 (2016-07- 12, Application granted), “Chromanyl derivatives for treating mitochondrial disease,” Inventor: Richard Hendrik Blaauw, Ruben Gerardus George Leenders, Geert Jan Sterk, Pedro Harold Han Hermkens, Current Assignee: KHONDRION IP BV
[6] Beyrath, Julien, et al. "KH176 safeguards mitochondrial diseased cells from redox stress- induced cell death by interacting with the thioredoxin system/peroxiredoxin enzyme machinery." Scientific reports 8.1 (2018): 6577.
[7] Inaciom Patricia, “Short- Term Treatment With KH176 Lessens Depression, Improves Mood in Mitochondria Patients, Study Shows,”Mitochondrial Disease News (Aug 24, 2018).
[8] US Patents US9938234B2 (2018-04- 10, Application granted), “PPAR agonists,” Inventor: Ronald M. Evans, Michael Downes, Thomas J. Baiga, Joseph P. Noel, Emi Kanakubo Embler, Weiwei FanJohn F. W. Keana, Mark G. Bock, Arthur F. Kluge, Mike A. Patane, Current Assignee: Mitobridge Inc., Salk Institute for Biological Studies
[9] Lagu, Bharat, et al. "Selective PPARδ Modulators Improve Mitochondrial Function: Potential Treatment for Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)." ACS medicinal chemistry letters 9.9 (2018): 935-940.
[10] Fan, Weiwei, et al. "PPARδ Promotes Running Endurance by Preserving Glucose." Cell Metabolism 25.5 (2017): 1186-1193.
[11] US Patents US9763896B2 (2017-09- 19, Application granted), “Induced expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) for treatment of neuromuscular, neurodegenerative, autoimmune, developmental and/or metabolic diseases,” Inventor: Robert Alonso, John Gerard Geisler, Current Assignee: Mitochon Pharmaceuticals Inc
[12] Khan, Reas S., et al. "Mitochondrial uncoupler prodrug of 2, 4- dinitrophenol, MP201, prevents neuronal damage and preserves vision in experimental optic neuritis." Oxidative medicine and cellular longevity 2017 (2017).
[13] Geisler, John G. "2, 4 Dinitrophenol as Medicine." Cells 8.3 (2019): 280.
[14] Adams, Ben, “Mitoconix Bio hits $20M series A for neurodegenerative R&D,” FierceBiotech (Jun 27, 2017)
[15] Dougherty, Patrick G., Ashweta Sahni, and Dehua Pei. "Understanding Cell Penetration of Cyclic Peptides." Chemical reviews (2019).