심장기반 정신질환 진단연구 상용화동향

  정신 의학에 대한 많은 연구는 정신병 진단용 바이오 마커를 찾고 있지만 실제로 유용한 마커는 찾기 어려운 상태이다. 혈액 기반 높은 정신질환 진단연구 상용화는 검사비용 및 차별 진단 유효성의 부족 등의 이유로 상용화에 실패한 사례가 있다. 저렴한 검사비용으로 측정가능한 생체신호로 심박수 및 심박변이도 등이 있는데, 이를 이용한 심장기반 정신질환 진단연구 상용화도 진행되고 있다. 이 분야의 선도기업으로는 메디바이오 (Medibio)가 있다. 그외 임플란트 의료기기 업체인 카디악 페이스메이커 (Cardiac Pacemakers)와 메드트로닉 (Medtronic)은 임플란트 기기에 적용되는 심장기반 우울증 검출 기술을 개발하여 특허를 등록하였다. 심장기반 정신질환 진단은 최근 급격히 보급이 늘고 있는 웨어러블 기기 또는 비디오 카메라로 측정이 가능하여 측정 용이성 측면에서 장점을 보여 많은 연구가 진행되고 있다.

  메디바이오는 서호주 대학교 한스 스탬퍼 (Hans Stampfer) 교수의 연구[1]에 기반을 두고, 일주기 심장박동 변동성(circadian heart rate variability) 기반 우울증 바이오마커를 개발하였다[2]. 이 기술은 “정신질환 진단 방법 (Method for diagnosing psychiatric disorders, US6245021B1)”으로 2001년 미국 특허청에 등록되었다[3]. 2016년 오타와 대학이 수행한 임상 연구 등 여러 사이트에서 진행된 임상연구에서 86-95%의 진단 정확도를 보였다[4]. 2017년 메디바이오는 메이요 클리닉과 3년간 정신질환을 위한 디지털 건강 솔루션의 개발 협력 계약을 맺었다. 우울증 진단 바이오마커에 대하여 FDA 승인을 추진하고 있으며, 대기업 등을 대상으로 직원들의 스트레스 레벨을 측정하는 서비스를 판매하고 있다.

  카디악 페이스메이커는 “우울증의 검출 및 치료 방법 및 기기”를 개발하고 2009년 미국 특허청에 등록하였다[5]. 이 기기는 심장리듬 관리기기와 같은 임플란트 기기에 통합되어 심박변동성 분석이나 우울증과 관련된 혈액매개인자의 검출로 우울증을 검진하고 신경자극이나 약물전달 기기에 자동으로 전달하는 장치이다.

  메드트로닉은 “신경계 장애 모니터링 또는 치료 시스템 및 방법”을 개발하고 2013년 미국 특허청에 등록하였다[6]. 뇌심부자극기 (deep brain stimulation)에 포함될 이 시스템은 심장신호와 뇌신호를 비교 분석하여 우울증을 진단한다. 이 시스템은 신경학적 이벤트와 심장 이벤트 사이의 관계를 표시하도록 구성된다. 이를 기반으로 신경 및 심장 이벤트 사이의 관계에 기초하여 신경 장애를 가진 사람을 치료하기 위한 치료법을 개발하였다.

  일본의 토요보 (東洋紡) 주식회사와 유니온 도구(ユニオンツール) 주식회사는 공동으로 “우울증 진단 프로세스 및 기기”를 개발하고, 2017년 일본 특허청에 등록하였다[7]. 토요보는 1914년 설립되어 1970년대 후반부터 감각측정기술을 기반으로 다양한 상품을 개발하고 있다. 유니온도구는 1927년 설립되어 착용 심박센서 등을 판매하고 있다. 이들 회사의 연구진들이 개발한 기술은 심장박동으로 자율신경의 상태와 활동량을 파악하고 이 자료로 우울증을 진단한다. 정상인은 활동량이 적은경우, 휴식상태에 있기 때문에 부교감 신경활동이 우위가 되지만, 우울증 환자는 이 경우에도 교감 신경 활동이 우위가 되는 것을 발견한 것이 연구의 배경이다.

  하바드대 Ary L. Goldberger 교수와 Madalena Damasio Costa 교수는 심장박동의 복잡성으로 우울증을 검진하는 연구결과를 2011년에 발표하였다[8]. 이 연구에서는 노화와 질병에 따라 동적 복잡성이 감소한다는 개념으로 중년 남성의 우울증을 조사하여 우울증 환자의 동적 복잡성이 정상인보다 현저히 낮다는 것을 발견하였다. 그들은 이 연구를 기반으로 “우울증을 검출하기 위한 복잡성 기반 방법 및 시스템”을 미국 특허청에 출원하였다[9].

  MIT의 연구를 기반으로 2009년 설립된 Affectiva는 “비디오 이미지를 기반으로 한 심박수 수집을 사용한 정신 상태 분석” 기술을 개발하고 2017년 미국 특허청에 등록하였다[10]. 이 기술은 개인이 특정 미디어 컨텐츠를 즐기는 지 여부를 결정하여, 디지털 미디어를 최적화하거나 디지털 게임을 수정하는 데 사용될 수 있다.

  심장기반 정신질환 진단에 관련된 연구로 정신질환과 심장질환 또는 비만 등에 관한 연구도 진행되고 있다. Loyola의대 Angelos Halaris 교수팀은 심장병 환자의 40~60%가 임상 우울증을 앓고 있었으며, 임상적으로 우울증을 앓고 있는 환자의 30-50%가 심장병에 걸릴 확률이 높은 것을 보인다는 연구결과를 2013년에 발표하였다[11]. 연구진은 면역계가 신체의 특정 지점에서 염증을 일으키는 데 사용되는 단백질인 인터루킨-6가 우울증 환자에게서 더 많이 나타나는 것을 발견하고, 지속적인 스트레스가 신체 방어 시스템에 유사한 영향을 미치는 것으로 우울증과 심혈관 건강 저하 사이의 관계를 설명하였다. 2017년에는 간단한 심전도가 우울증(MDD)과 양극성 장애(BD)를 구별하는 데 도움이 될 수 있다는 연구결과를 발표하였다[12]. 15분간 심전도 결과를 비교했을 때 심박동 패턴이 질병에 따라 달라졌다. 연구진은 심전도 검사에서 나타난 자료를 분석하여 주요 우울증 환자가 양극성 장애 환자보다 호흡 동성 부정맥 (RSA: Respiratory Sinus Arrhythmia)이 유의하게 높다는 것을 발견하였다. 또한 양극성 장애 환자는 주요 우울증 환자와 비교하여 염증 바이오 마커의 혈중 농도가 높은 것도 발견하였다. 이 연구는 RSA와 염증성 바이오 마커 수치가 질환을 구별할 수 있다는 결론과 임상적 중요성을 확인하기 위한 추가적인 연구 필요성을 언급하였다.

  스웨덴 Karolinska연구소 Leif Friberg 교수팀은 심방 세동 (Atrial Fibrillation, AF) 환자들에게 처방되는 경구 항응고제가 치매를 예방하는 데 도움을 줄 수 있다는 연구결과를 2017년에 발표하였다[13]. 연구팀은 2006~2014년에 AF진단을 받은 환자 44만 4106명의 항응고제 복용 여부와 치매 발생률을 분석하였다. AF환자가 항응고제를 지속해서 복용할 경우 치매 위험은 48% 감소했으며, 초기에 항응고제를 복용한 환자에서 치매 위험이 더 낮았으나 끝까지 항응고제를 복용한 사람은 54%에 불과하였다. 뇌 혈관을 막는 혈전에 의한 뇌졸중은 치매의 주요 원인이며 AF는 이러한 위험을 증가시키는 중요한 위험 요소이다. 프리버그 교수는 항응고제가 미세한 뇌졸증을 일으키는 작은 응고를 예방하기 때문에 이러한 효과가 나타난 것으로 추측하였다.

  Rice대 Chris Fagundes 교수팀이 우울증과 비만을 포함한 심혈관 질환의 위험요인과의 연관성에 관한 연구를 2017년에 발표하였다[14]. MIDUS (Midlife Development in the U.S., A National Longitudinal Study of Health and Well-Being) 연구의 일부로 1,085명 참가자(56%가 여성)의 정신 및 신체건강을 검사한 결과, 가벼운 우울 증상을 보이는 참가자가 그렇지 않은 참가자보다 36% 더 비만일 가능성을 보였으며, 우울증의 증상이 중등도인 사람들은 우울 증상이 없는 사람들보다 대사 증후군을 앓을 확률이 49%나 높았으며 비만인 경우가 57% 많았다. 연구팀은 우울증이 대사 질환에 영향을 미치는 이유로 건강에 해로운 행동을 하는 것과 우울증이 면역계 반응을 일으키는 것 등이 제시되는 데, 최근 행동적인 요인보다 생물학적 요인의 중요성이 부각된다고 지적하였다.

  네덜란드 Maastricht대 Kay Deckers박사팀은 심장질환과 치매와의 연관성 연구결과를 2017년에 발표하였다[15]. 관상 동맥 질환 (Coronary heart disease, CHD)은 전세계적으로 주요한 사망원인이며 2012년 740만명이 사망하였다. CHD는 혈액 공급량을 줄여 인지손상을 가져오고, 치매를 유발한다. 10개의 전향적 코호트 연구에 대한 메타분석 결과, 관상동맥 심장질환은 인지장애 또는 치매 위험이 45% 증가하였다. 연구진은 뇌 손상을 촉진시키는 일반적인 요인을 확인하였는 데, 이 요인 중 일부는 심근경색, 협심증, 비만, 제2형 당뇨병, 흡연, 고혈압, 신체활동 이었다.

  영국 Royal Holloway대 Manos Tsakiris 교수팀은 아기가 신체의 내부 신호를 인지하는 새로운 실험 연구결과를 2017년에 발표하였다[16]. 지각된 내부감각을 환경의 사건이나 사물과 연결시킴으로써 아기는 내부감각의 본질에 따라 행동을 찾거나 피하는 행동을 개발한다. 예를 들어, 포만감을 정확하게 감지하고 이러한 감각을 수유 행동과 연결시키면 유아가 우유 섭취를 스스로 조절한다. 이 내부감각이 어떻게 발달하는 지를 알기 위하여 연구진은 아기가 자신의 심장 박동에 얼마나 민감한지를 측정하였다. 아기의 심장 박동과 동기적 또는 비동기적으로 움직이는 영상을 보여주고 심박유발 전위 (Heartbeat Evoked Potential, HEP)를 측정하였다. 다음으로 각 감정 상태의 HEP를 중립과 비교하여 부정적인 감정에 민감하다는 것을 확인하였다. 이것은 아기가 감정을 경험하는 방식이 신체의 반응과 밀접하게 연관되어 있음을 나타낸다. 이 테스트는 아기가 나이를 먹으면서 내부감각이 어떻게 발달하는 지와 이 과정이 정신건강에 미치는 영향을 추적할 수 있게 하여 내부감각 연구에 크게 기여할 것으로 기대된다.

  이와 같이 측정 용이성 측면에서 장점을 보이는 심장기반 정신질환 진단연구는 멀지 않은 미래에 상용화가 가능할 것으로 전망된다. 이 분야에서 Fujitsu[17], 삼성전자[18] 등 IT 기업들의 특허 등록이 많아지고 있는 것도 상용화가 멀지 않은 것을 보여주는 신호 중 하나로 기대된다.

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[1] Stampfer, Hans G. "The relationship between psychiatric illness and the circadian pattern of heart rate." Australian and New Zealand journal of psychiatry 32.2 (1998): 187-198.

[2] Stampfer, Hans G., and Simon B. Dimmitt. "Biomarkers of Mental Illness— What Can We Learn from Circadian Heart Rate?." Open Journal of Psychiatry 9.02 (2019): 107.

[3] US Patents US6245021B1 (2001-06- 12, Application granted), “Method for diagnosing psychiatric disorders,”Inventor: Hans George Stampfer, Current Assignee: Medibio Ltd, HEARTLINK Ltd, HeartLink NA Patent Corp

[4] Saad, Mysa, et al. "Using heart rate profiles during sleep as a biomarker of depression." BMC psychiatry 19.1 (2019): 168.

[5] US Patents US7606622B2 (2009-10- 20, Application granted), “Method and device for detecting and treating depression,”Inventor: Helen L. Reeve, Current Assignee: Cardiac Pacemakers Inc.

[6] US Patents US8485979B2 (2013- 07-16, Application granted), “System and method for monitoring or treating nervous system disorders,” Inventor: Jonathon E GiftakisNina M GravesDavid L. ThompsonCurrent Assignee Medtronic Inc

[7] Japan Patents JP6208372B2 (2017-10 -04, Application granted), “Depression discrimination process, and depression judging device,”Inventor: Sonoko Ishimaru, Yoko KOMATSU, Ryo SHINOZAKI, Current Assignee: Toyobo Co Ltd UNION TOOL Co

[8] Leistedt, S. JJ, et al. "Decreased neuroautonomic complexity in men during an acute major depressive episode: analysis of heart rate dynamics." Translational psychiatry 1.7 (2011): e27.

[9] US Patents US20140221780A1 (2019-09- 22, Application status is Abandoned), Inventor: Ary L. Goldberger, Madalena Damasio Costa, Current Assignee: Harvard College

[10] US Patents US9642536B2 (2017-05- 09, Application granted), “Mental state analysis using heart rate collection based on video imagery,” Inventor: Youssef Kashef, Rana el Kaliouby, Ahmed Adel Osman, Niels Haering, Viprali Bhatkar, Current Assignee: Affectiva Inc

[11] Halaris, Angelos. "Inflammation, heart disease, and depression." Current psychiatry reports 15.10 (2013): 400.

[12] Hage, Brandon, et al. "Low cardiac vagal tone index by heart rate variability differentiates bipolar from major depression." The World Journal of Biological Psychiatry (2017): 1-9.

[13] Friberg, Leif, and Mårten Rosenqvist. "Less dementia with oral anticoagulation in atrial fibrillation." European heart journal 39.6 (2017): 453-460.

[14] Chirinos, Diana A., et al. "Depressive symptom profiles, cardio- metabolic risk and inflammation: Results from the MIDUS study." Psychoneuroendocrinology 82 (2017): 17-25.

[15] Deckers, Kay, et al. "Coronary heart disease and risk for cognitive impairment or dementia: Systematic review and meta-analysis." PloS one 12.9 (2017): e0184244.

[16] Maister, Lara, Teresa Tang, and Manos Tsakiris. "Neurobehavioral evidence of interoceptive sensitivity in early infancy." eLife 6 (2017): e25318.

[17] US Patents US8622901B2 (2014-01- 07, Application granted), “Continuous monitoring of stress using accelerometer data,” Inventor: Jawahar Jain, David Loren Marvit, B. Thomas Adler, Rajalakshmi Balakrishnan, Alexander Gilman, Stergios Stergiou, Current Assignee: Fujitsu Ltd

[18] Korea Patents KR100580618B1 (2006-05- 16, Application granted), “System and method for recognizing user's emotional state using short-time monitoring of physiological signals,” Inventor: Kyung-Hwan Kim, Seok-won Bang, Dong-geon Kong, Current Assignee: Samsung Electronics Co Ltd